Энтекавиз в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению энтекавиза в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток энтекавиза, взаимодействие с другими лекарствами, применение энтекавиза (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Энтекавиз®
Международное название: Энтекавир
Лекарственная форма: Таблетки диспергируемые 0.5 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J05 Противовирусные средства для системного применения
J05A Противовирусные средства прямого действия
J05A F Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Фарм. группа:
Нуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТX J05AF10
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения:
3 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание: Круглые, двояковыпуклые таблетки, белого или почти белого цвета

Состав энтекавиза в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество энтекавиза

энтекавир 0.5 мг
0.5 мг энтекавир

Вспомогательные вещества в энтекавизе

β-циклодекстрин, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, полипласдон, магния стеарат
β-циклодекстрин, микрокристалды целлюлоза, гипролоза, полипласдон, магний стеараты

Показания к применению таблеток энтекавиза

Хронический гепатит В у взрослых с признаками вирусной репликации и повышением уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или АСТ) или при наличии гистологических признаков воспалительного процесса в печени.
Ересектердегі вирустық репликация белгілері бар және сарысу трансаминазаларының белсенділігі жоғары (АЛТ немесе АСТ) немесе бауырдағы қабыну үдерісінің гистологиялық белгілері бар созылмалы В гепатитінде.

Противопоказания энтекавиза в таблетках

  • повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата.
  • детский возраст до 18 лет.
  • энтекавирге немесе препараттың кез-келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық.
  • 18 жасқа дейінгі балаларға.

Побочные действия таблеток энтекавиза

  • наиболее часто: повышение уровня АЛТ, усталость, головокружение, тошнота, абдоминальная боль, миалгия, бессонница, крапивница.
  • редко: диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Таблица 2: побочные реакции a умеренной и тяжелой интенсивности (степени 2-4), отмечавшиеся в ходе 4 клинических испытаний энтекавира, в течение 2 лет

Аномалии, выявленные при лабораторных исследованиях
В таблице 3 представлена частота проявления выбранных видов аномалий в ходе четырех клинических испытаний препарата энтекавир по сравнению с ламивудином, появившихся в ходе лечения и выявленных путем лабораторных анализов.

Таблица 3: Некоторые виды аномалий, появившихся при лечении в ходе четырех клинических испытаний препарата энтекавир в течение 2 лет.

a Все параметры в ходе лечения ухудшались до 3-й или 4-й степени по сравнению с исходными показателями, за исключением содержания альбумина (<2.5 г/дл), подтвержденного повышения содержания креатинина (≥0.5 мг/дл), повышения содержания АЛТ в 10 раз больше нормы и в 2 раза по сравнению с исходным значением.

b Исследования AI463022 и AI463027.

c Исследование AI463014, включающее исследования AI463026 и AI463014, является мультинациональным рандомизированным двойным слепым исследованием фазы Ⅱ, по назначению препарата энтекавиз в трех дозировках (0.1, 0.5 и 1.0 мг) по сравнению с приемом ламивудина, 100 мг 1 раз в сутки длительностью до 52 недель, пациентам с возникшей рекуррентной виремией во время терапии с приемом ламивудина.

d Включая гематологию, общую химию, анализы функционирования печени и почек, панкреатические ферменты, общий анализ мочи.

e Степень 3 = 3+, большая, ≥ 500мг/дЛ; Степень 4 = 4+, заметная, серьезная.

f Степень 3 = 3+, большая; Степень 4 = ≥ 4+, заметная, серьезная, множественная

У пациентов, принимавших энтекавир в ходе указанных исследований, повышение уровня АЛТ в 10 раз больше нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным показателем в целом устранялось при продолжительном лечении. Большинство таких обострений ассоциировалось с сокращением вирусной нагрузки до уровня 2㏒10/мл или меньше, предшествовавшим или совпадавшим с подъемом АЛТ. Во время лечения, рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Рецидив гепатита после завершения терапии
Рецидив гепатита (резкое повышение АЛТ) определялся как повышение уровня АЛТ в 10 раз больше нормы и более чем в 2 раза по сравнению с эталонным уровнем для данного пациента (минимальное исходное значение, либо последний замер по завершении приема препарата).
  • жиірек: АЛТ деңгейінің жоғарылауы, шаршау, бас айналуы, жүрек айнуы, іш тұсының ауыруы, миалгия, ұйқысыздық, есекжем.
  • сирек: диарея, диспепсия, жүрек айнуы, құсу.
2-кесте: энтекавирді 2 жыл бойы 4 клиникалық сынау барысында анықталған қарқындылығы орташа және ауыр (2-4 дәрежелі) жағымсыз реакциялар a

Зертханалық зерттеулерде анықталған аномалиялар
3-кестеде емдеу барысында пайда болған және зертханалық талдаулар арқылы анықталған ламивудинмен салыстырғанда энтекавир препаратына жүргізілген төрт клиникалық сынақ барысында аномалиялардың таңдалған түрлерінің пайда болу жиілігі келтірілген.

3-кесте: энтекавир препаратына 2 жыл бойы жүргізілген төрт клиникалық сынақ барысында емдеуден туындаған аномалиялардың кейбір түрлері

a Емдеу барысындағы барлық параметрлер, альбумин құрамын қоспағанда (<2.5 г/дл) бастапқы көрсеткіштермен, креатининнің құрамы жоғарылауының (≥0.5 мг/дл) анықталуымен, АЛТ құрамының нормадан 10 есе және бастапқы мәнімен салыстырғанда 2 есе жоғарылауымен салыстырғанда 3-інші немесе 4-інші дәрежеге дейін нашарлады.

b AI463022 және AI463027 зерттеулері.

c, AI463026 және AI463014 зерттеулерін қамтитын AI463014 зерттеуі, энтекавиз препаратын үш дозада (0.1, 0.5 және 1.0 мг) ламивудинді тәулігіне 1 рет 100 мг аптаға созылған қабылдаумен салыстырғанда, ламивудинді қабылдаумен емделу кезінде пайда болған рекурренттік виремиясы бар емделушілерге тағайындау бойынша мультиұлттық рандомизирленген қосарлы жасырын зерттеудің Ⅱфазасы болып табылады.

d Гематологияны, жалпы химияны қоса, бауыр мен бүйрек қызметінің талдаулары, ұйқы безінің ферменттері, жалпы несеп талдауы.

e 3дәрежесі = 3+, үлкен, ≥ 500мг/дЛ; 4дәрежесі = 4+, белгілі, күрделі.

f 3дәрежесі = 3+, үлкен; 4 дәрежесі = ≥ 4+, байқалатын, күрделі, көптүрлі

Энтекавирді көрсетілген зерттеулер барысында қабылдаған емделушілерде, АЛТ деңгейінің жоғарылауы нормадан 10 есе артық және бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда ұзағырақ емдеуде 2 еседен артық тұтасымен жойылды. Мұндай асқынулардың көпшілігі вирустық жүктеменің 2㏒10/мл деңгейінің қысқаруына немесе алдыңғыдан аз немесе АЛТ жоғарылауына сәйкес келуіне ұласты. Емдеу кезінде, ауық-ауық бауыр қызметіне мониторинг жүргізу ұсынылады.

Емдеу аяқталғаннан кейін гепатиттің қайталануы
Гепатиттің қайталануы (АЛТ күрт жоғарылауы) АЛТ деңгейінің нормадан 10 есе жоғарылауы немесе осы емделушінің эталондық деңгейімен салыстырғанда 2 еседен артық жоғарылауы ретінде анықталды (ең төменгі бастапқы мәні, немесе препаратты қабылдауды тоқтатқандағы соңғы өлшемі).

Особые указания к применению

Рецидивы гепатита после прекращения приема препарата в лечебных целях
У пациентов, прекративших лечение гепатита В, включая прием энтекавиза, отмечались случаи серьезного острого рецидива гепатита В. Необходимо вести постоянное клиническое и лабораторное наблюдение за функцией печени пациентов, прекративших прием препарата, в течение, по крайней мере, нескольких месяцев. При необходимости, может быть оправданной инициация терапии против вируса гепатита В. При использовании аналогов нуклеозида, самостоятельно и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, имели место случаи лактацидоза и тяжелой формы гепатомегалии со стеатозом, в том числе и со смертельным исходом.

Одновременное инфицирование ВИЧ
Воздействие энтекавиза на пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное лечение от ВИЧ не изучалось. Ограниченный клинический опыт предполагает возможное развитие резистентности к нуклеотидным ингибиторам обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в случае, если энтекавиз используется при инфекции вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не проходивших лечение ВИЧ-инфекции. Энтекавиз не изучался в качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам, у которых клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин, включая находящихся на гемодиализе или ХАПД, рекомендуется индивидуальный подбор дозировки.

Пациенты, перенесшие пересадку печени
Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Информация для пациентов
Пациенты должны находиться под врачебным наблюдением во время приема энтекавиза; любые новые появившиеся симптомы или препараты, назначаемые для одновременного приема, необходимо обсуждать с лечащим врачом. Пациенты должны быть информированы о том, что в некоторых случаях, прекращение приема препарата может вызвать нарушение функции печени, и режим приема препарата следует менять под руководством врача. До начала терапии энтекавизом, пациентам должно быть предложено пройти тест на ВИЧ-антитела. Пациенты должны быть поставлены в известность о том, что в случае, если они являются ВИЧ-инфицированными и не проходят эффективное лечение от ВИЧ, энтекавир может повысить резистентность ВИЧ к препаратам, принимаемым для лечения этой инфекции. Пациентов также необходимо информировать, что при лечении энтекавизом риск передачи ВИЧ другим лицам при половом контакте или заражении крови не снижается. Поэтому необходимо принимать адекватные меры защиты.

Беременность и лактация
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Педиатрия
Безопасность и эффективность энтекавиза при назначении пациентам в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение у пожилых пациентов
В ходе клинических исследований энтекавиза, численность пациентов в возрасте 65 лет и выше не была достаточной, чтобы определить, отличается действие препарата у этих пациентов от эффекта его у более молодых пациентов. Энтекавиз выводится из организма преимущественно через почки, и риск токсических реакций препарата может быть выше у пациентов с нарушением функций почек. По причине высокой вероятности почечной недостаточности у пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозировок и производить слежение за функцией почек.

Особенности влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Следует соблюдать осторожность.
Препаратты емдік мақсаттарда қабылдауды тоқтатқаннан кейін гепатиттің қайталануы
Энтекавизді қабылдауды қоса, В гепатитін емдеуді тоқтатқан емделушілерде В гепатитінің күрделі жедел қайталанған жағдайлары байқалған. Препаратты қабылдауды, кемінде, бірнеше ай бойы тоқтатқан емделушілердің бауыр қызметін үнемі клиникалық және зертханалық бақылау жүргізу қажет. Қажет болса, В гепатиті вирусына қарсы емдеудің инициациясына қарсы емдеу дұрыс болуы мүмкін. Нуклеозидтің аналогтарының өзі және басқа антиретровирусты қарсы препараттармен үйлестіріп пайдаланғанда, лактацидоз бен стеатозбен гепатомегалияның ауыр түрі, соның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлары орын алған.

Бір мезгілде АИВ-пен жұқпалану
Энтекавиздің АИВ және В гепатиті вирусымен бір мезгілде жұқпаланған және бір мезгілде АИВ-тен тиімді емделуден өтпеген емделушілерге әсер зерттелген жоқ. Клиникалық шектеулі тәжірибе, егер энтекавиз В гепатиті вирусының жұқпасы кезінде АИВ-пен жұқпаланған, АИВ жұқпасын емдемеген емделушілерде пайдаланылған жағдайда адамның иммунитет тапшылығы вирусының (АИВ) кері транскриптазасының нуклеотидтік тежегіштеріне резистенттіліктің дамуы мүмкіндігін болжайды. Энтекавиз АИВ жұқпасын емдеуге арналған препарат ретінде зерттелген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер
Гемодиализде немесе САПД кезіндегі емделушілерді қоса, креатинин клиренсі минутына < 50 мл құрайтын емделушілерге дозасын жекелей таңдау ұсынылады.

Бауыры ауыстырылып салынған емделушілер
Бауыр трансплантациясын басынан өткерген емделушілерде энтекавирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі белгісіз. Бауыр трансплантациясын басынан өткерген және бүйрек қызметіне әсер етуі мүмкін циклоспорин және такролимус сияқты иммунодепрессанттарды қабылдап жүрген емделушілерде энтекавирмен емделудің алдында және емдеу кезінде бүйрек қызметін мұқият бақылау керек.

Емделушілер үшін ақпарат
Емделушілер энтекавизді қабылдау кезінде дәрігердің қадағалауында болуы тиіс; кез-келген жаңадан пайда болған симптомдар немесе бір мезгілде қабылдау үшін тағайындалатын препараттарды емдеуші дәрігермен талқылаған дұрыс. Емделушілер кей жағдайларда, препаратты қабылдауды тоқтату бауыр қызметінің бұзылуын тудыруы мүмкіндігін және препаратты қабылдау режимін дәрігердің бақылауымен өзгерту керек екендігінен құлағдар болуы тиіс. Энтекавизбен емдеу басталғанға дейін, емделушілер АИВ-антиденелерге тестілеуден өту ұсыну керек. Емделушілер, егер олар АИВ жұқпаланған болып шықса және АИВ-тен тиімді емдеуден өтпесе, энтекавир бұл жұқпаны емдеу үшін қабылданатын препараттарға АИВ резистенттілікті жоғарылатуы мүмкін екендігінен құлағдар болуы тиіс. Емделушілерге сондай-ақ, энтекавизбен емдеу кезінде, жыныстық жақындасу кезінде АИВ берілуі немесе қан арқылы жұқтырылу қаупі төмендемейтінін хабарлау керек. Сондықтан талапқа сай қорғаныс шараларын қабылдау қажет.

Жүктілік және лактация
Жүкті әйелдерде қалыпты және жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Энтекавир жүктілік кезінде, егер қолданудың ықтимал пайдасы ұрық үшін ықтимал қауіптен асатын болса ғана қолданылуы тиіс. Препаратты қолданып жүргенде бала емізу ұсынылмайды.

Педиатрия
Энтекавизді 18 жасқа дейінгі емделушілерге тағайындалғандағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Егде жастағы емделушілерде қолданылуы
Энтекавизді клиникалық зерттеулер барысында 65 жастағы және одан асқан емделушілер саны бұл емделушілердегі препараттың әсері оның жастау емделушілердегі әсерлерінен айырмашылығы бар екендігін анықтау үшін жеткіліксіз болды. Энтекавиз ағзадан көбінесе бүйрек арқылы шығарылады және препараттың уытты әсерлерінің қаупі бүйрек қызметі бұзылған емделушілерде жоғары болуы мүмкін. Егде адамдардағы бүйрек жеткіліксіздігінің мүмкіндігі жоғары болуы себепті, дозасын іріктеуде сақ болу және бүйрек қызметіне қадағалау жүргізу қажет.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Сақтық шараларын сақтау қажет.

Дозировка и способ применения

Прием препарата пациентом допускается под руководством врачей, имеющих опыт в лечении гепатита В.

Рекомендованная доза Энтекавиза для взрослых составляет 0.5 мг 1 раз в сутки (1 таблетка).

Рекомендованная доза для пациентов, перенесших виремию гепатита В в период приема ламивудина, а также пациентов с известными мутациями вируса, резистентными к ламивудину, составляет 1 мг 1 раз в сутки (2 таблетки).

Энтекавиз принимается натощак (по крайней мере, через 2 часа после приема пищи, и за 2 часа до следующего приема). Препарат можно проглатывать, либо принимать перорально после его диспергирования с водой. Диспергируемые таблетки можно также сосать, для трансбуккального приема.

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью, кажущийся общий клиренс энтекавира снижался, по мере снижения клиренса креатинина. Подбор дозы рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, в т.ч. пациентов, находящихся на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД)], как показано в Таблице 1.

Таблица 1: рекомендуемый подбор интервала между приемами лекарственного препарата Энтекавиз, для пациентов, страдающих почечной недостаточностью.

* Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны принимать препарат после прохождения процедуры гемодиализа.

Печеночная недостаточность
Пациентам, страдающим печеночной недостаточностью, подбор дозировок не требуется.

Длительность терапии
Оптимальная длительность терапии с приемом данного препарата и возможные последствия приема в отдаленном периоде – такие, как цирроз и карцинома печени, до настоящего момента не установлены.

Длительность курса лечения определяет врач.
Емделушінің препаратты В гепатитін емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің басшылығымен қабылдауына жол беріледі.

Энтекавиздің ересектер үшін ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет 0.5 мг құрайды (1 таблетка).

Ламивудинді қабылдау кезеңінде В гепатитінің виремиясын басынан өткерген емделушілер, сондай-ақ белгілі вирус мутациялары бар, ламивудинге резистентті емделушілер үшін ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет 1 мг құрайды (2 таблетка).

Энтекавиз аш қарынға қабылданады (кемінде, ас ішкеннен кейін 2 сағаттан кейін және келесі ас ішкенге дейін 2 сағат бұрын). Препаратты жұтуға немесе сумен ұсақталғаннан кейін ішу арқылы қабылдау керек. Ұсақталатын таблеткаларды трансбуккальді қабылдау үшін, соруға да болады.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде, энтекавирдің болжамды жалпы клиренсі креатинин клиренсінің төмендеуіне қарай төмендеді. Дозасын іріктеу креатинин клиренсі минутына < 50 мл, соның ішінде, гемодиализде немесе созылмалы амбулаторлық перитонеальді диализде (САПД)] жүрген емделушілер үшін, 1 кестеде көрсетілгендей ұсынылады.

1 кесте: Бүйрек жеткіліксіздігінен зардап шегетін емделушілердегі Энтекавиз дәрілік препаратын қабылдаулар арасындағы ұсынылатын аралықты таңдау.

* Гемодиализ жүргізілетін емделушілер препаратты гемодиализ емшарасынан өткеннен кейін қабылдауы тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі
Бауыр жеткіліксіздігінен зардап шегетін емделушілерге дозасын таңдау қажет емес.

Емдеу ұзақтығы
Бұл препаратты қабылдау арқылы емделудің оңтайлы ұзақтығы мен бұрынғы кезеңдегі – бауыр циррозы және карциномасы сияқты болуы мүмкін салдарлары, бүгінгі күнге дейін анықталмаған.

Емдеу курсының ұзақтығын дәрігер анықтайды.

Взаимодействие с лекарствами

Метаболизм энтекавира исследовался in vitro и in vivo. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или активатором системы цитохрома Р450 (CYP450). При концентрациях, примерно в 10 000 раз превышающих концентрации, наблюдаемые у людей, энтекавир не подавлял ни один из основных ферментов CYP450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 и 2E1. При концентрациях, примерно в 340 раз превышающих концентрации, наблюдаемые у людей, энтекавир не подавлял активность ферментов CYP450 у человека: 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3А5 и 2B6. Фармакокинетические свойства энтекавира с малой вероятностью подвержены влиянию одновременно принимаемых препаратов, которые метаболизируются системой CYP450, ингибируют или активизируют ее. Аналогичным образом, фармакокинетика известных субстратов CYP с малой вероятностью подвергается воздействию при одновременном приеме энтекавира.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении с лекарствами, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в плазме крови энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены.
Энтекавирдің метаболизмі in vitro және in vivo зерттелді. Энтекавир субстрат, Р450 цитохромы жүйесінің тежегіші немесе белсенділендіргіші болып табылмайды (CYP450). Адамдарда байқалған концентрацияларынан шамамен 10 000 есе асатын концентрацияларда энтекавир CYP450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 және 2E1 негізгі ферменттерінің ешқайсысын бәсеңдеткен жоқ. Адамдарда байқалған концентрацияларынан шамамен 340 асатын концентрацияларда энтекавир адамдағы CYP450 ферменттерінің: 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3А5 және 2B6 бәсеңдеткен жоқ. Энтекавирдің фармакокинетикалық қасиеттерінің бір мезгілде қабылданған препараттардың ықпалына ұшырау ықтималдығы аз, олар CYP450 жүйесі арқылы метаболизденеді, оны тежейді немесе белсенділендіреді. Осыған ұқсас жолмен, белгілі CYP субстраттарының фармакокинетикасының энтекавирді бір мезгілде қабылдағандағы әсерге ұшырау ықтималдығы аз.

Энтекавир көбінесе бүйрекпен шығарылатындықтан, бүйрек қызметін төмендететін немесе өзекшелік сөлініс деңгейінде бәсекеге түсетін дәрілермен бір мезгілде енгізгенде, энтекавирдің немесе бұл дәрілердің қан плазмасындағы концентрациялары ұлғаюы мүмкін. Энтекавирді ламивудинмен, адефовирмен немесе тенофовирмен бір мезгілде тағайындағанда дәрілермен елеулі өзара әрекеттесулері анықталмаған. Энтекавирдің бүйрекпен шығарылатын немесе бүйрек қызметіне әсер ететін басқа препараттармен өзара әрекеттесуі зерттелмеген.

Передозировка энтекавизом в таблетках

Случаи передозировки не зарегистрированы. В случае передозировки за пациентом должны проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия. После однократного приема 1 мг энтекавиза, за время 4-часовой процедуры гемодиализа выводилось примерно 13 % принятой дозы энтекавира.
Артық дозаланған жағдайлар тіркелмеген. Артық дозаланған жағдайда емделушіге егжей-тегжейлі медициналық тексеру және қажет болса стандартты демеуші ем жүргізілуі тиіс. 1 мг энтекавизді бір рет қабылдағаннан кейін, 4 сағаттық гемодиализ емшарасы кезінде энтекавирдің қабылданған дозасының шамамен 13 %-ы шығарылды.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание
После приема препарата перорально здоровыми пациентами, пиковые концентрации энтекавира в плазме (Cmax) имели место в промежутке 0.5 – 1.5 часа. Равновесное состояние достигалось через 6-10 дней приема один раз в сутки, примерно с двукратным накоплением.

Воздействие пищи при оральном приеме
Пероральный прием 0.5 мг энтекавира с обычной едой, содержащей жир в больших количествах, либо легкой закуской, приводил к небольшому удлинению времени поглощения (1.0 – 1.5 часа на сытый желудок, по сравнению с 0.75 часа натощак), снижению Cmax до 44 – 46 % и снижению площади под кривой (AUC) на 18-20 %. Таким образом, энтекавир следует принимать натощак (по крайней мере, через 2 часа после еды и за 2 часа до следующего приема пищи).

Распределение
Фармакокинетические данные показывают, что оцененный кажущийся объем распределения превышает общий объем воды в организме; это предполагает, что энтекавир экстенсивно распределяется по тканям. Связывание энтекавира с белками сыворотки плазмы in vitro составляет примерно 13 %.

Метаболизм и выведение
После приема 14C-энтекавиза человеком и крысами, не наблюдалось образования оксидативных или ацетилированных метаболитов. В минимальных количествах, наблюдались метаболиты фазы II (глюконорид, сульфатные конъюгаты). Энтекавир не является субстратом, ингибитором или активаторов системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450). После достижения пиковой концентрации, концентрации энтекавиза в плазме снижались биэкспонентно; окончательный период полувыведения составил примерно 128 – 149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата – примерно 2, при приеме препарата 1 раз в сутки, что предполагает эффективный период полувыведения накопленного примерно 24 часа. Энтекавир выводится из организма преимущественно почками, коэффициент клиренса составляет 62 – 73 %. Почечный клиренс не зависит от дозы, и находится в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, и это предполагает, что энтекавир проходит как гломерулярную фильтрацию, так и канальцевую секрецию.

Специальные популяции

Пол: отсутствует существенная разница между полами, в фармакокинетических свойствах энтекавира.

Раса: отсутствует существенная разница между расами, в фармакокинетических свойствах энтекавира.

Пожилые:
Влияние возраста на фармакокинетические свойства энтекавира исследовалось после однократного приема 1 мг препарата перорально, здоровыми молодыми и престарелыми добровольцами. Площадь под кривой (AUC) для энтекавира была на 29,3 % больше у престарелых пациентов по сравнению с молодыми. Неравенство в экспозиции между престарелыми и молодыми пациентами, вероятнее всего, было вызвано разницей в функционировании почек. Определение дозировки энтекавира производится, исходя из картины функционирования почек у престарелых пациентов.

Почечная недостаточность
Фармакокинетические свойства энтекавира после однократного приема 1 мг препарата исследовались у пациентов (без хронической инфекции гепатита В), с выбранными степенями почечного расстройства - включая пациентов, находящихся на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитональном диализе (ХАПД). Исследования показали снижение клиренса препарата, происходящее при снижении клиренса креатинина. После однократного приема 1 мг энтекавира за 2 часа до гемодиализа, путем этой процедуры удалялось примерно 13 % энтекавира через 4 часа. ХАПД удалял примерно 0,3 % дозы через 7 дней. Энтекавир следует принимать после гемодиализа.

Нарушение функции печени
Фармакокинетические свойства энтекавира после однократного приема 1 мг препарата исследовались у пациентов (без хронической инфекции гепатита В) с умеренным или тяжелым расстройством печени (класс В или С по классификации Child, модификация Pugh.) Фармакокинетические свойства энтекавира проявлялись одинаково, в отношении пациентов с расстройствами печени и здоровых добровольцев; таким образом, для пациентов, которым необходимо регулирование функции печени, не требуется индивидуальный подбор дозы энтекавира.

После пересадки печени:
Эффективность и безопасность энтекавира при назначении лицам, перенесшим трансплантацию печени, не установлены. Тем не менее, в ходе небольшого пилотного исследования по назначению энтекавира HBV-инфицированным реципиентам трансплантантов печени, принимающим циклоспорин А (n = 5) или такролим (n = 4) в стабильных дозах, экспозиция энтекавиза была примерно в 2 раза больше, чем у здоровых пациентов с нормальным функционированием печени. Изменение функционирования печени способствовало повышению экспозиции энтекавира у этих пациентов. Потенциал для фармакокинетического взаимодействия между энтекавиром и циклоспорином А или такролимом формально не оценивался. До, приема энтекавира реципиентами трансплантанта печени, принимавшими или принимающими иммуносуппрессанты, способные повлиять на функции печени – циклоспорин, такролим – а также во время приема, функционирование печени должно находиться под тщательным наблюдением.

Педиатрия:
Фармакокинетические исследования в отношении детей не проводились.
Сіңуі
Дені сау емделушілер препаратты ішу арқылы қабылдағаннан кейін, энтекавирдің плазмадағы ең жоғарғы концентрациялары (Cmax) 0.5 – 1.5 сағат аралығында орын алды. Тепе-теңдік жағдайына 6-10 күн тәулігіне бір рет қабылдағаннан кейін, шамамен екі есе жинақталып жетті.

Ішу арқылы қабылдағандағы тамақтың әсері
0.5 мг энтекавирді құрамында көп мөлшерде май бар әдеттегі тамақпен немесе жеңіл тіскебасармен ішу арқылы қабылдау қорытылу уақытының аз ғана ұзаруына (аш қарынға 0.75 сағатпен салыстырғанда тоқ асқазанға 1.0 – 1.5 сағат), Cmax 44 – 46 %-ға дейін төмендеуіне және қисық астындағы ауданының (AUC) 18-20 %-ға төмендеуіне алып келді. Осылайша, энтекавирді аш қарынға қабылдау керек (кемінде, тамақтанғаннан кейін 2 сағаттан соң және келесі ас ішкенге дейін 2 сағат бұрын).

Таралуы
Фармакокинетикалық мәліметтер баға берілген болжалды таралу көлемі ағзадағы судың жалпы көлемінен асатынын көрсетеді; бұл, энтекавирдің тіндерге экстенсивті таралатынын шамалап көрсетеді. Энтекавирдің плазма сарысуы ақуыздарымен байланысуы шамамен in vitro 13 % құрайды.

Метаболизмі мен шығарылуы
14C-энтекавизді адам мен егеуқұйрық қабылдағаннан кейін, оксидативтік немесе ацетилденген метаболиттердің түзілуі байқалған жоқ. Өте төмен мөлшерлерде, II фаза метаболиттері байқалды (глюконорид, сульфатты конъюгаттар). Энтекавир субстрат, Р450 цитохромы (CYP450) ферменттері жүйесінің тежегіші немесе белсенділендіргіштері болып табылмайды. Ең жоғарғы концентрациясына жеткеннен кейін, энтекавиздің плазмадағы концентрациялары биэкспонентті төмендеді; ақырғы жартылай шығарылу кезеңі шамамен 128 – 149 сағатты құрады. Препараттың жинақталуының байқалған индексі – препаратты тәулігіне 1 рет қабылдағанда шамамен 2, бұдан жинақталғанының жартылай шығарылуының тиімді кезеңі шамамен 24 сағат деп болжанады. Энтекавир ағзадан көбінесе бүйрек арқылы шығарылады, клиренс коэффициенті 62 – 73 % құрайды. Бүйрек клиренсі дозасына тәуелді емес және минутына 360-тан 471 мл дейінгі ауқымда және бұдан энтекавир гломерулярлық сүзілуге де, өзекшелік сөлініске де өтеді деп шамаланады.

Арнайы популяциялар

Жынысы: жыныстар арасында энтекавирдің фармакокинетикалық қасиеттерінде айтарлықтай айырмашылық жоқ.

Нәсілі: нәсілдер арасындағы энтекавирдің фармакокинетикалық қасиеттерінде айтарлықтай айырмашылық жоқ.

Егде жастағылар:
Жас шамасының энтекавирдің фармакокинетикалық қасиеттеріне ықпалы дені сау жас және егде тартқан еріктілер 1 мг препаратты ішу арқылы бір рет қабылдағаннан кейін зерттелді. Энтекавир үшін қисық астындағы ауданы (AUC) жастармен салыстырғанда егде тартқан емделушілерде 29,3 %-ға артық болды. Егде тартқан және жас емделушілер арасындағы экспозициядағы теңсіздік, ең алдымен, бүйректің қызмет атқаруындағы айырмашылықтан туындаған болуы мүмкін. Энтекавирдің дозасын анықтау егде тартқан емделушілердегі бүйректің қызмет атқару көрінісіне қарап жүргізіледі.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Энтекавирдің 1 мг препаратты бір рет қабылдағаннан кейінгі фармакокинетикалық қасиеттері, гемодиализде немесе созылмалы амбулаторлық перитональді диализдегі емделушілерді қоса (САПД), бүйрек бұзылысының дәрежелері таңдалған (В гепатитінің созылмалы жұқпасынсыз) емделушілерде зерттелді. Зерттеулер препарат клиренсінің төмендегенін көрсетті, ол креатинин клиренсі төмендеген кезде болады. 1 мг энтекавирді гемодиализге дейін 2 сағатқа дейін бір рет қабылдағаннан кейін, осы емшара арқылы 4 сағаттан соң шамамен 13 % энтекавир шығарылып тасталды. САПД 7 күннен кейін шамамен 0,3 % дозасын шығарып тастады. Энтекавирді гемодиализден кейін қабылдау керек.

Бауыр қызметінің бұзылуы
1 мг препаратты бір рет қабылдағаннан кейінгі энтекавирдің фармакокинетикалық қасиеттері (В гепатитінің созылмалы жұқпасынсыз) бауырдың орташа немесе ауыр бұзылыстары бар (Child жіктемесі бойынша В немесе С класы, Pugh модификациясы) емделушілерде зерттелді. Энтекавирдің фармакокинетикалық қасиеттері бауыр бұзылыстары бар және дені сау еріктілерге қатысты бірдей білінді; осылайша, бауыр қызметін реттеу қажет емделушілерге, энтекавирдің дозасын жекелей таңдау қажет емес.

Бауырды ауыстырып салғаннан кейін:
Энтекавирдің бауыр трансплантациясын бастан өткерген тұлғаларға тағайындағандағы тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Дегенмен, энтекавирді А циклоспоринін (n = 5) немесе такролимді (n = 4) тұрақты дозаларда қабылдап жүрген, HBV-мен жұқпаланған бауыр трансплантанттарының реципиенттеріне тағайындалуы бойынша кішігірім сынамалық зерттеу барысында, энтекавирдің экспозициясы бауыры қалыпты қызмет атқаратын емделушілерге қарағанда шамамен 2 есе артық болды. Бауыр қызметінің өзгеруі бұл емделушілерде энтекавир экспозициясының жоғарылауына ықпал етті. Энтекавир мен А циклоспорині немесе такролим арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы формальді түрде бағаланған жоқ. Энтекавирді иммуносуппрессанттарды, бауыр қызметіне әсер етуге қабілетті – циклоспорин, такролимді қабылдаған немесе қабылдап жүрген бауыр трансплантанты реципиенттері қабылдағанға дейін – сондай-ақ қабылдау кезінде, бауыр қызметі мұқият бақылауда болуы тиіс.

Педиатрия:
Балаларға қатысты фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Энтекавиз - энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (TФ), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов. Внутриклеточная концентрация TФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-TФ, энтекавира-TФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-TФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, β и δ с Ki 18–40 мкM. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-TP и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.
Энтекавиз препаратының белсенді заты - энтекавир HBV полимеразаға қатысты күшті және селективті белсенділігі бар гуанозин нуклеозидінің аналогы болып табылады. Энтекавир 15 сағаттық жасушаішілік жартылай тіршілік кезеңі бар белсенді трифосфат (TФ) түзе отырып фосфорланады. TФ жасушаішілік концентрациясы энтекавирдің жасушадан тыс деңгейімен тікелей байланысты және препараттың бастапқы «плато» деңгейінен кейін айтарлықтай жинақталуы байқалмайды. Табиғи субстратпен бәсекелесу арқылы, деоксигуанозин-TФ, энтекавир-TФ барлық 3 вирустық полимеразаның функционалдық белсенділігін тежейді: (1) HBV полимераза праймингі, (2) прегеномдық иРНҚ негативті жібінің кері транскрипциясын және (3) HBV ДНҚ позитивті жібі синтезі. Энтекавир-TФ α, β және δ с Ki 18–40 мкM жасушалық ДНҚ полимеразалардың әлсіз тежегіші болып табылады. Бұдан өзге, энтекавир-TP және энтекавир концентрациялары жоғары болғанда γ полимераза мен HepG2 жасушалар митохондрияларындағы ДНҚ синтезіне қатысты жағымсыз әсерлер білінген жоқ.

Упаковка и форма выпуска

По 7 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из поливинилхлорида и фольги алюминиевой. По 1 или по 2 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
7 таблеткадан поливинилхлоридтен және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған. 1 немесе 2 пішінді қаптамадан мемлекеттік және орыс тілдеріндегі медицинада қолданылу жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салады.